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T細胞受體(T cell receptor, TCR)識別抗原遞呈細胞(antigen presenting cells, APCs)上的抗原肽-MHC I/II復合物后啟動T細胞介導的免疫應答。然而，抗原肽-MHC I/II復合物與TCR的相互作用不足以活化初始 T 細胞，只有額外的共刺激(costimulatory)信號參與時方能完全激活T細胞，促使T細胞增殖并遷移到炎癥部位，然后直接或間接通過其它效應細胞或因子(如細胞因子等) 攻擊和破壞表達相關抗原的細胞。有效的免疫應答是機體抵御外來病原體和對抗惡性腫瘤所必須的，然而當免疫應答失調時，可能會產生慢性炎癥，進而導致組織損傷和自身免疫疾病的發生。
免疫檢查點(Immune checkpoints)是免疫系統中起抑制作用的調節分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應、以及通過控制免疫應答的時間和強度而使組織損傷最小化等至關重要。這些免疫檢查點經常過表達于腫瘤細胞或腫瘤微環境中的未惡化細胞上，其作用是使免疫系統不能產生有效的抗腫瘤應答。免疫應答是由共刺激(co-stimulatory)和抑制信號之間的平衡(圖1)來調節的，將這個平衡導向所期望的方向可用于治療和緩解多種疾病。
圖1： T細胞共刺激和抑制信號。T細胞上的共刺激分子與其在APCs上的配體結合后傳遞正性信號，而抑制(檢查點)分子傳遞負性信號。
寶公司的Nivolumab(商品名為Opdivo)。
對免疫調節途徑的深入理解催生出多個腫瘤治療的潛在靶點，這些靶點間的協同效應也在研究之中。
抑制免疫檢查點通路的治療方法引起強力的抗腫瘤免疫應答和腫瘤消退，相反，如果利用檢查點分子的抑制作用，有可能緩解自身免疫疾病中的炎癥反應，FDA批準的人源化融合蛋白CD152-IgG(Abatacept, 商品名 Orencia，百時美施貴寶公司生產)即為一個例證。Abatacept通過選擇性阻斷由CD28和其受體CD80/CD86相互作用引起的共刺激信號而抑制T細胞的活化，從而發揮抑制T細胞增殖和B細胞免疫應答的功效。
可以預見，如能充分檢查浸潤的免疫細胞及其表達免疫抑制分子的情況，將有助于檢查點抑制劑和免疫激動劑聯合治療方案的優化。
PeproTech提供多種用于共刺激和免疫檢查點通路研究的高品質試劑，以助力免疫調節領域取得進一步的突破。
B7-CD28超家族
CD28家族有5個成員，即CD28, CTLA4, ICOS, PD1和BTLA (B- and T-Lymphocyte Attenuator)。
CD28和B7-1/B7-2
ICOS和ICOSL
ICOS表達在活化的T細胞上，而其配體ICOSL在B細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞(dendritic cells，DCs) 等APCs上表達。ICOS與其配體ICOSL的相互作用介導T細胞活化和增殖，并參與T細胞依賴性B細胞活化和輔助性T(Th)細胞的
CTLA4和B7-1/B7-2
CTLA4與表達在APCs上的B7-1和B7-2配體相互作用，可抑制細胞增殖、細胞因子的產生和細胞周期的進展。CTLA4與CD28競爭性結合B7-1和B7-2，從而阻斷CD28分子的共刺激信號，使T細胞的活化及功能發揮受抑。基于阻斷CTLA抑制作用的免疫治療藥物已獲FDA批準。
PD1和PD-L1/PD-L2
(如T細胞，B細胞和DCs)以及許多腫瘤，PD-L2則由LPS和IFN-g誘導表達于DCs和巨噬細胞上。PD1通過防止T細胞活化和下調免疫應答，在降低自身免疫反應和促進自身耐受中扮演重要角色。PD1誘導的抑制作用是通過促進淋巴結中抗原特異性T細胞的凋亡并同時降低Tregs的凋亡來實現的。PD1信號被腫瘤用于逃避免疫殺傷，因此用PD1信號阻斷劑來誘導抗腫瘤免疫應答的方法已被FDA批準用于癌癥的免疫治療。
CD28H和B7-H7
CD28H(CD28 homolog) 表達廣泛，但主要集中于上皮和內皮細胞。它在淋巴組織和外周血單個核細胞(如NK細胞和CD3+T細胞)中也有表達。其配體B7-H7表達于多種組織。在免疫細胞中，B7-H7在B細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞中高表達，而在T細胞中表達不高。CD28H與B7-H7的相互作用共刺激引起人T細胞的生長和細胞因子的產生。
TIM3和GAL9
疾病，如多發性硬化癥和系統性紅斑狼瘡等有關。
ICOS和ICOSL
ICOS表達在活化的T細胞上，而其配體ICOSL在抗原遞呈細胞，如B細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞等表面表達。ICOS和其配體ICOSL的相互作用介導T細胞活化和擴增，并參與T細胞依賴的B細胞活化和Th細胞的分化。
KIR和MHC-I
KIRs(Killer cell immunoglobulin-like receptors)是屬于免疫球蛋白超家族的一個受體家族，表達在NK細胞和某些T細胞亞群上。KIRs與表達在所有細胞上的MHC-I類分子相互作用，調節NK細胞和T細胞亞群的殺傷功能。多數KIR通過上述相互作用來抑制NK 細胞的細胞毒活性。
B7-H3和未知受體
B7-H3(B7 homolog 3)屬于免疫球蛋白超家族的B7家族，大多表達在專職的抗原遞呈細胞上。它是負性調控分子，具有抑制T細胞活化和細胞因子產生的活性。B7-H3的受體未知。
B7-H4和未知受體
B7-H4(B7 homolog 4)屬于免疫球蛋白超家族的B7家族，其表達在活化的淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、上皮細胞、骨髓來源的間充質干細胞和腫瘤細胞上。它是T細胞免疫的負性調控分子，具有抑制T細胞增殖、細胞因子產生和細胞周期進展的功能。B7-H3的受體未知。
腫瘤壞死因子受體超家族 (TNFRSF)
目前已知，TNFRSF在人類中包含29個受體和19個配體，均是腫瘤壞死因子(TNF)的同源物，它們通過細胞外一個富含半胱氨酸的區域與配體結合。多數TNF受體需在細胞漿膜表面形成三聚體后方可發揮活性，而且多需接頭蛋白來介導其下游的信號轉導。TNF受體主要參與細胞凋亡和炎癥，也在其它信號途徑，如增殖、存活和分化中發揮作用。該家族的某些成員含有胞漿“死亡結構域”，該結構域對凋亡應答的啟動至關重要。
HVEM和LIGHT/BTLA/CD160
表達于脾臟T細胞和B細胞，巨噬細胞、NK細胞和樹突狀細胞，而CD160由NK細胞，NKT細胞，γ/δT細胞，T細胞，以及所有腸上皮內淋巴細胞表達。
4-1BB和4-1BBL
的4-1BB與其配體的相互作用誘導細胞的活化和存活，并增強這些細胞的效應功能。
OX40和OX40L
如樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞上表達，炎癥時表達更廣泛。OX40L僅表達在活化的抗原遞呈細胞上，而在靜息的抗原遞呈細胞上不表達。OX40參與活化T細胞亞群的存活和擴增，以及T細胞記憶的建立。
GITR和GITRL
GITR(glucocorticoid-induced TNFR-related protein, TNFRSF18)組成型表達在Treg細胞上，而對于靜息的CD4+和CD8+T細胞，GITR在活化后24小時表達上調，且會持續高表達數天。GITR也表達在其它細胞，如樹突狀細胞，單核細胞和NK細
CD27和CD70
CD30和CD153
CD40和CD154
疫球蛋白的類別轉換。CD40與CD154的相互作用對于共刺激和免疫調節非常重要。CD40也參與多種心血管疾病，如動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓的病理發
LAG3和MHC-II
CTLA-4和PD-1相似的方式負性調控T細胞的增殖，活化和T細胞的穩態。
1. Ceeraz, S., Nowak, E. C., Burns, C. M., & Noelle, R. J. (2014). Immune checkpoint receptors in regulating immune reactivity in rheumatic disease. Arthritis research & therapy, 16(5), 469.
9. Topalian, S. L., Drake, C. G., & Pardoll, D. M. (2015). Immune Checkpoint Blockade: A Common Denominator Approach to Cancer Therapy. Cancer cell, 27(4), 450-461.
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